Примеры проблем, стоящих перед медициной в наши дни, ярко подсветила эпидемия коронавируса: современные вакцины часто являются продуктами молекулярной инженерии, разработка эффективных антител также нуждается в инженерном подходе. Передовые статьи за последние пару лет в этом направлении подчеркивают необходимость рационального создания препаратов на основе белковых молекул. Если говорить о методах молекулярной биологии, то они зачастую манипулируют белками как единицами инженерии, не внося новую функцию изменением последовательности объекта интереса. Для функционального дизайна белка необходимо опираться на структурную информацию о строении молекулы.

Современное развитие методов предсказания структуры белка на основе машинного обучения дает надежды на развитие решений по дизайну функциональных белков от структурных элементов до ферментов. Основная проблема дизайна состоит в исследовании пространства последовательностей, которое зависит от размера белка как 20 N, где N это количество остатков аминокислот в белке. Ожидаемо, что для задач такого размера исследование на основе комбинаторного перебора не представляется возможным. Современные методы на основе диффузионных моделей и другие генеративные подходы позволяют за приемлемое время предложить варианты дизайна структуры и последовательности белка, которые можно использовать для проверки физически осмысленными методами.

Цель курса – познакомить слушателей с известными решениями в области вычислительного генеративного дизайна белковых молекул, привить практические навыки использования этих методов и изучить возможности по их модификации и развитию.

Курс необходим слушателям, которые так или иначе вовлечены в работы по исследованию как белковых молекул, так и более сложных систем с их участием. Такие специалисты востребованы ведущими российскими фармацевтическими компаниями, которые разрабатывают передовые препараты с использованием инженерных белковых молекул.

Страница курса: https://intellect-foundation.r...

Материалы к курсу: https://github.com/Golovin-And...

Список всех тем лекций

Лекция 1. Введение в структуру белка, визуализация.
Вводное слово о курсе Структура рецептора Пептидные связи Уровни структуры белка Вспомогательные взаимодействия Гидрофобные взаимодействия UniProtKB Как устроено вещество Масштабы в моделировании Визуализация с Pymol

Лекция 2. Введение в дизайн лекарств.
Активные молекулы Свойства лекарств Как искать активные молекулы HTS и поток данных Компьютерное представление молекул Дискрипторы, правило Лепински Поиск по базам данных

Лекция 3. Введение в дизайн белков.
Основные проблемы Последовательность - структура Степень идентичности и сравнительное моделирование Улучшение модели Разнообразие

Лекция 4. Дизайн стабильности белков.
Задачи дизайна стабильности Области применения Подходы к расчётам Дизайн гидрофобного ядра Внесение заряженных АК Дизайн дисульфидных связей Network hallucination Ограниченные галлюцинации Inpainting Rapid protein stability prediction Заключение

Лекция 5. Дизайн остова белков.
Дизайн остова или формы белка Основные проблемы Методы построения, основанные на физике Моделирование петель Моделирование петель, CDD Моделирование петель, GeneralizedKIG Поиск последовательности Дизайн по варианту укладки AlphaFold Network hallucinations Галлюцинации идеальных белков Диффузия

Лекция 6. Дизайн карманов связывания.
Напоминание пройденного на предыдущих лекциях Способы дизайнов карманов связывания Направленная эволюция Вычислительное моделирование Составление и курирование библиотеки белковых скаффолдов Дизайн последовательности, оптимизация ротамеров Валидация Дизайн байндера дигоксигенина (DIG) Дизайн белков, связывающих 17-ОПГ Дизайн de novo Пример протокола de novo дизайна белков Пример алгоритма дизайна Стратегии применения ML моделей дизайна карманов

Лекция 7. Дизайн ферментов.
Ферменты - это биокатализаторы Биокатализаторы в промышленности и медицине Структурные особенности Дизайн и его валидация Задачи дизайна ферментов Аффинность Константа Редизайн Дизайн субстратной специфичности от структуры TS Де-ново дизайн

Лекция 8. Дизайн белок-белковых взаимодействий.